Doenças raras No Brasil, são consideradas doenças raras aquelas que afetam até 65 pessoas em 1000.000, para ser considerada uma doença rara na Europa ela deve afetar 1 a cada 2 mil pessoas e segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS) deve afetar 1,3 a cada 2 mil pessoas.
Acredita - se que haja entre 7 a 10 mil doenças na lista e a grande maioria das doenças raras tem causa genética (80%). No entanto, elas também podem ter origem infecciosa, ambiental ou ter causa desconhecida, aproximadamente 75% das doenças raras afetam crianças. O grande problema hoje dessas doenças é a demora no diagnóstico.
Pesquisas mostram que nos Estados Unidos e na Europa demora cerca de cinco a sete anos para ter um diagnóstico, o que é um grande problema, já que a demora de um diagnóstico, o que atrasa o tratamento, reduzindo a qualidade de vida do paciente ou até mesmo levando ao óbito precoce.
Documentário Diagnóstico
O documentário "Diagnóstico" foi produzido e veiculado pela Netflix, é dividido em 7 episódios e aborda problemas de saúde de oito pessoas, entre crianças, adolescentes e adultos. Todos eles com um ponto em comum: a dificuldade de um diagnóstico preciso por terem uma doença rara. Vamos falar especialmente do quarto episódio denominado “Procurando iguais”.
O episódio citado relata a história de uma menina chamada Kamiyah de 6 anos, que tem “desligamentos” de duração variável, em alta frequência, chegando a 300 episódios ao dia. Este episódio mostra a saga da mãe em busca de um diagnóstico, de uma resposta ou de outras pessoas com condição semelhante. Após anos de investigação é descoberto uma mutação genética; uma variante no gene KCNMA1.
Canalopatias
Em todo nosso corpo existem os canais iônicos que realizam o transporte de membrana nas células e são essenciais para o funcionamento normal do corpo. Quando as atividades destes canais estão alteradas, funções essenciais do corpo podem ser interrompidas ou alteradas. Se há uma doença ou manifestação patológica associada à esses canais o nome dado é de canalopatias, um nome genérico que engloba uma série de doenças raras.
As canalopatias podem ocorrer tanto por mutações genéticas herdadas quanto por mutações que aconteceram naquela pessoa (mutações de novo). Devido aos avanços de estudos genéticos, principalmente do sequenciamento de exoma, muitas canalopatias estão sendo diagnosticadas, porém as manifestações clínicas destas doenças ainda são pouco conhecidas.
A canalopatia que falaremos nesta revisão será a que é ligada a mutação no canal de potássio chamado KCNMA1. A alteração neste canal leva a disfunções neurológicas que incluem convulsões, distúrbios do movimento, atraso de desenvolvimento e deficiência intelectual.
Gene KCNMA1
“O KCNMA1 é um canal iônico de potássio, que controla quanto potássio sai da célula. Esse potássio afeta uma série de processos fisiológicos diferentes, desde como os neurônios do cérebro conversam entre si até como os músculos se contraem” - Dra. Andrea Meredith
O gene KCNMA1 é expresso em várias partes do cérebro humano e também em outros locais do corpo como sistemas muscular, esquelético, endócrino, cardiovascular, digestivo, urinário e reprodutivo, antes de ser descoberta a canalopatia ligada ao KCNMA1 em alguns estudos ele já tinha sido encontrado em casos de bexiga hiperativa, disfunção erétil, hipertensão e contração uterina prematura durante a gestação.
A mutação neste gene pode levar a aumento ou perda de algumas de suas funções o que gera uma gama de manifestações desde leves até muito graves, dependendo da variante que está se manifestando.
Até o momento, 16 mutações KCNMA1 foram identificadas em 37 pacientes que tinham sintomas, 17 pacientes têm mutações de novo, 5 pacientes herdaram uma mutação autossômica recessiva, 13 pacientes (da mesma família) herdaram uma mutação autossômica dominante, 2 pacientes não tiveram o padrão de herança identificado até o momento.
Os mecanismos pelos quais as mutações alteram a atividade dos canais de potássio e causam sintomas nos pacientes ainda não está esclarecido, alguns estudos sugerem que uma alteração na atividade do canal de potássio produz excitação ou inibição no cérebro, o que pode aumentar ou reduzir as taxas de disparo dos neurônios podendo gerar crises convulsivas. Veja abaixo dois modelos de herança possíveis:
Forma de manifestações da mutação no gene KCNMA1 descritas até o momento
- Epilepsia
- Atrofia cerebral e cerebelar
- Malformações faciais
- Atraso de desenvolvimento
- Deficiência intelectual
- Malformações viscerais: cardíacas e gastrointestinais
- Distúrbios de movimento: discinesia paroxística não cinesiogênica (manifestação descrita no documentário), ataxia, tremor, hipotonia axial
- Características enquadradas dentro do Transtorno do Espectro Autista
- Deficiência visual devido a estrabismo, nistagmo e coloboma macular
Veja na imagem abaixo tecidos que expressam canais de potássio ligados ao gene KCNMA1 e resumo de suas manifestações clínicas:
Diagnóstico
O diagnóstico é feito com base no sequenciamento genético (painéis genéticos, sequenciamento do exoma ou genoma) que consegue analisar e buscar variantes que podem estar relacionadas com o quadro clínico do paciente, contribuindo para o diagnóstico de doenças raras e genéticas, incluindo a variante no KCNMA1.
O sequenciamento de exoma é feito com maior frequência por ser menos caro que o genoma e também pois a maioria das variações genéticas que causam doenças serem detectadas por este exame. Porém ele é sujeito a uma cobertura incompleta de certos locais no DNA humano, o que pode levar a falsos positivos e negativos. Dos 37 pacientes descritos até o momento, 21 foram identificados pelo exoma, 3 pacientes foram identificados em painéis de genes específicos para epilepsia e discinesia paroxística e os demais foram identificados pelo genoma.
Atualmente existem 29 painéis genéticos comerciais que incluem a pesquisa de mutações no gene KCNMA1, estes painéis são atualizados com frequência e são direcionados à doenças ou condições específicas.
Tratamento
Devido à grande variedade de sintomas que ocorre na canalopatia ligada à KCNMA1 ainda é difícil o desenvolvimento de um tratamento específico, sendo disponível no momento o tratamento apenas para os sintomas, portanto não há tratamento curativo disponível até o momento.
A maioria dos pacientes com convulsões é tratada com medicamentos anticonvulsivantes e foram escolhidos da mesma forma que são prescritos para outros tipos de epilepsia não sindrômica.
As discinesias paroxísticas são categorizadas em 3 tipos: discinesia cinesiogênica, não cinesiogênica e induzidas por exercícios. O tipo não cinesiogênico foi o mais relatado na canalopatia ligada ao KCNMA1, sendo na maioria dos casos refratária ao tratamento com medicamentos. Tanto as discinesias quanto outros distúrbios de movimentos foram tratados com medicações diversas (clonazepam, oxcarbazepina, amitriptilina, acetazolamida...) com resposta variável entre os pacientes. No geral, as respostas dos pacientes às terapias que tratam convulsões e distúrbios do movimento não são previsíveis a priori. A canalopatia ligada a mutação KCNMA1 é uma síndrome muito rara, sendo ainda pouco conhecida, talvez em populações de estudo maiores seja possível descobrir mais detalhes das mutações, sintomas e propor tratamento adequado.
Se você conhece alguém com manifestações semelhantes aos que descrevemos acima entre em contato conosco que podemos ajudar e direcionar para o melhor acompanhamento.
Este texto foi produzido como atividade do Projeto Padrinho Med.
O projeto Padrinho Med foi idealizado pela médica Flávia Ju e tem objetivo de aproximar os médicos dos estudantes de medicina, promovendo troca de experiências e produção de conteúdo tanto científico quanto informativo à população.
Autora do texto: Anne Bianca Régis Medeiros
Acadêmica do 3º período de medicina da Faculdade de Medicina de Olinda
Coautora e revisora: Benaia Silva - médica neurologista pediátrica.
Para mais informações sobre a autora clique na imagem ao lado.
Referências:
https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Genes.php?lng=PT&data_id=16294&MISSING%20CONTENT=KCNMA1&search=Disease_Genes_Simple&title=KCNMA1
https://www.netflix.com/watch/80201547?trackId=14170286&tctx=2%2C3%2Ce2451c33-6c1e-4e39-bc1c-6fd7362c6741-69786532%2C72bd5652-c69e-4bd4-8905-3eeece7204dc_45873558X3XX1613586299119%2C%2C
Bailey CS, Moldenhauer HJ, Park SM, Keros S, Meredith AL. KCNMA1-linked channelopathy. J Gen Physiol. 2019 Oct 7;151(10):1173-1189. doi: 10.1085/jgp.201912457. Epub 2019 Aug 19. PMID: 31427379; PMCID: PMC6785733.
Kessi M, Chen B, Peng J, et al. Deficiência intelectual e canalopatias de potássio: uma revisão sistemática. Front Genet . 2020; 11: 614. Publicado em 23 de junho de 2020. Doi: 10.3389 / fgene.2020.00614